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中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術指導原則 目 錄 一、概述 二、臨床研究要點 （一）試驗目的 （二）診斷標準 （三）中醫證候 （四）納入標準和排除標準 （五）試驗方法 （六）有效性評價 （七）安全性評價 三、參考文獻 四、附錄 五、著者 中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術指導原則 一、概述 更年期是指婦女從有生殖能力到無生殖能力的過渡階段。此階段婦女出現月經改變，如月經頻發、月經量少、月經不規則以及閉經等。同時，更年期婦女因卵巢內分泌功能的改變導致內環境變化，影響到各器官系統功能性變化，進而表現出相應癥狀，如潮熱、出汗、頭痛等血管舒縮功能不穩定癥狀，心悸、眩暈、失眠、皮膚感覺異常等自主神經功能不穩定癥狀，抑郁、焦慮、多疑、自信心降低、注意力不集中、易激動、恐怖感甚至癔癥發作樣癥狀等精神、心理癥狀，等等，稱之為更年期綜合征。 世界衛生組織人類特別規劃委員會于1994年在日內瓦召開的絕經研究進展工作會議上建議棄用“更年期”這一術語，并推薦使用絕經前期、絕經、絕經后期、絕經過渡期和圍絕經期等與絕經有關的名詞。但是，由于“更年期”一詞形象、生動，已沿用多年，因此，委員會仍贊同保留“更年期”以及“更年期綜合征”這兩個名詞。目前，“更年期綜合征”一詞在實踐中仍廣泛使用。國內教科書中多稱為“圍絕經期綜合征”，也有稱為“絕經綜合征”者。 由于“圍絕經期綜合征”范圍不能涵蓋絕經一年后仍有相關癥狀的患者群體，故本指導原則仍采用“更年期綜合征”這一疾病名稱。本病相當于中醫婦科學的“絕經前后諸證”或“經斷前后諸證”。 中醫藥治療，對于改善更年期綜合征的癥狀、提高更年期綜合征患者生活質量具有較好的療效。 本指導原則旨在為改善更年期婦女出現的與絕經相關臨床癥狀而開發的中藥、天然藥物的臨床研究提供建議和指導。 手術切除雙側卵巢或用其他方法停止卵巢功能（如放射治療和化療等）的人工絕經婦女出現類似更年期綜合征相關癥狀，可參考本指導原則。 需要特別說明的是，本指導原則不能代替研究者根據具體藥物的特點進行有針對性的、體現個性化的臨床試驗設計。研究者應根據所研究藥物的特點，在臨床前研究結果基礎上，結合學科進展以及臨床實際，并遵照藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）要求，以科學的精神、嚴謹的態度，合理設計臨床試驗方案。 二、臨床研究要點 中藥的臨床研究，應結合中醫藥理論以及所研究藥物自身的特點，明確具體的試驗目的，合理制定給藥方案，并選擇恰當的療效評價指標，以期系統體現中藥自身獨特的療效作用和特點。 臨床試驗設計還需結合臨床前研究結果確定。如藥效學、毒理學研究結果。關注動物長期毒性試驗的周期,所暴露的毒性作用以及毒性靶器官等。臨床前研究結果應在臨床試驗設計時予以體現。 臨床試驗設計應包含能充分體現藥物預期的療效特點和安全性的內容。 （一）試驗目的 臨床試驗設計總體原則應是在一定的安全性范圍內對預期的有效性進行研究。針對有效性的研究應反映藥物可能的臨床定位、所能解決的具體的臨床問題。臨床試驗設計應有利于體現藥物的藥效特點，不宜采用無針對性的、空泛的、程式化的設計。 因此，臨床試驗方案中，應有明確的試驗目的。該試驗目的應基于前期研究結果，包括理論支持、試驗支持和/或臨床應用支持，重點明確擬解決的具體的臨床問題。臨床試驗應緊緊圍繞試驗目的進行整體設計和考慮。 針對不同的試驗目的，可能需要設計多個不同的臨床試驗。 更年期綜合征藥物臨床試驗目的舉例： 1．改善更年期綜合征相關中醫證候 2．改善更年期綜合征癥狀 更年期綜合征常見癥狀包括血管舒縮功能癥狀，如潮熱，多伴汗出，有時伴頭痛；自主神經系統功能不穩定癥狀，如心悸、眩暈、失眠、皮膚感覺異常等；情緒及記憶、認知功能異常，如煩躁、焦慮、抑郁，記憶力減退和注意力不集中等。 以上僅為舉例說明，不能涵蓋新藥研究過程中出現的各種可能。研究者需結合臨床實際情況，對所研究適應癥進行認真、全面的分析，在此基礎上，根據所研究藥物的特點，制定合理的、明確的試驗目的。 一般情況下，在中醫理論指導下的組方，除應觀察對更年期綜合征癥狀群的改善外，還應觀察相關中醫證候改善情況。 在探索性試驗階段，可能需要進行多個不同試驗目的的單個試驗，可根據受試藥物的特點以及前期研究結果及立題目的，采用靈活可變的方法進行合理的探索性研究。以便為確證性試驗的設計提供方法學依據，如給藥劑量、觀察方案等。 在一個臨床研究分期中，設計單個試驗或多個試驗，需根據不同藥物的具體情況以及不同的分期綜合考慮，合理確定。 （二）診斷標準 臨床上，更年期綜合征的診斷目前主要根據病史及臨床表現。實驗室檢查多作為輔助診斷，如：卵泡刺激素（FSH）基礎值測定：FSH>10IU/L提示卵巢功能減退。 但是，在針對更年期綜合征的中藥、天然藥物的臨床試驗方案中，要求制定明確的、科學的、統一的診斷標準以及鑒別診斷的標準，明確所采用的具體的診斷指標、檢測方法、標準值、檢測時點等。所采用的診斷標準應符合公認、權威的標準，同時應具有較強的可操作性。避免使用模糊的、不確定的語言，以免不同中心、不同研究者之間由于理解上的偏差導致試驗結果的偏倚。 另外，建議考慮對病情程度進行分級。所采用病情程度分級標準應提供證明其合理性的充分依據。 （三）中醫證候 更年期綜合征常見的中醫證型：大體分為腎陰虛、腎陽虛、腎陰陽兩虛。但在臨床實際中，多表現為各種兼夾證，如肝腎陰虛、心腎不交等。 如在中醫理論指導下的組方，應根據處方功效、治療原則合理確定中醫證候并提供充分依據。建議充分考慮不同中醫證型在患者中的實際分布。 鼓勵進行證候探索性研究。如可在Ⅱ期試驗中進行不同證候與療效相關性的研究，用試驗的方法探索不同證候與療效是否存在相關性以及所研究藥物適宜的中醫證候。鑒于目前證候客觀化、標準化研究的基礎和現狀，臨床試驗設計中，證候相關辨證標準、療效標準應采用較成熟的、規范的、公認的標準；如自行制定標準，應提供能充分證明合理的依據。另外，應考慮辨證標準和證候療效判定標準的不同。 本指導原則針對中藥以及天然藥物，因此，在具體藥物的臨床研究中，是否限定中醫證候，需要結合所研究藥物的實際情況而定。如處方依據非中醫理論指導，可不一定限定中醫證候。 （四）納入標準和排除標準 1.納入標準 建議納入： （１）年齡≥40歲、≤60歲的婦女，月經紊亂或停經3個月以上，且FSH>10U/L。 （注：仍有月經者應在月經第3天檢測FSH。） （2）人工絕經或卵巢去勢的女性應至少6周，且FSH>10U/L。 （3）Kupperman 評分不小于15分者。 （4）如藥物組成按照中醫理論指導，必須規定適宜的中醫證候。 如有必要，研究中可進一步區分不同年齡層次、不同時段的更年期綜合征患者，應在方案中作出詳細規定。 2.洗脫期 受試者若使用過同類中藥治療，建議不少于4周的洗脫期。 受試者若使用過單獨的雌激素或使用過雌/孕激素的聯合治療，建議洗脫期如下： （1） 試驗前曾經陰道使用過激素類制劑（環、乳膏或凝膠）者，洗脫期不少于1周； （2） 試驗前曾經皮使用過雌激素或雌/孕激素類制劑者，洗脫期不少于4周； （3） 試驗前曾經口使用過雌激素和/或孕激素治療者，洗脫期不少于8周； （4） 試驗前子宮腔內曾使用過孕激素治療者，洗脫期不少于8周； （5） 試驗前曾使用過孕激素埋植和單獨的雌激素針劑者，洗脫期不少于3個月； （6） 試驗前曾使用過雌激素埋植或孕激素注射劑者，洗脫期不得少于6個月。 3.排除標準 排除病例中尤其注意應包括下列疾病：甲狀腺功能亢進癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓病或嗜鉻細胞瘤、神經衰弱、精神病以及其他與主癥密切相關的疾病。 （1） 所有受試者應在篩選時進行乳腺X線檢查或乳腺超聲檢查，發現乳腺惡性腫瘤證據應排除，重度乳腺增生者應排除。 （2） 所有有子宮的受試者應在篩查時作子宮B超檢查，發現下列情況者應排除：子宮惡性腫瘤；子宮肌瘤>2cm者；絕經后期婦女，子宮內膜厚度≥0.5cm者；子宮內膜息肉。 試驗方案中應明確為排除相關疾病而需進行的檢查項目、檢測方法、檢測時間以及判定標準等。 （五）試驗方法 臨床試驗方法，應緊密圍繞試驗目的進行設計。由于試驗目的不同，試驗設計上可能存在較大的差別，如觀察周期、對照組設置、療效指標等。應注意不同類型假設檢驗（如優效性假設檢驗、等效性假設檢驗、非劣效性假設檢驗）的區別。 前期的研究結果應為后續研究設計提供支持，如臨床研究的試驗設計應充分考慮臨床前藥效學、毒理學研究結果，確證性試驗應以探索性研究為基礎等。 1.分組設計 針對更年期綜合征的相關臨床研究，主要評價指標為癥狀、體征，在療效判定過程中容易受到主觀因素的影響。為避免主觀因素可能導致的試驗結果的偏倚，應采用隨機、雙盲、平行對照的試驗方法。 隨機化過程中應充分考慮分層因素，并注意對中心效應的控制，方案中應就隨機化的隱藏方法予以具體說明。 需制定切實可行的方案，保證受試者、研究者、監查員和數據分析人員在研究過程中均處于盲態，并保證受試者分配的組間和中心間的均衡性。 2.對照選擇和比較的類型 根據試驗目的，合理采用優效性、等效性或非劣效性設計。一般來講，對于更年期綜合征的臨床研究，建議盡量采用安慰劑對照，因其可以更客觀地反映受試藥的有效性和安全性；也可采用陽性藥和安慰劑的平行對照，以提高檢測的客觀性和靈敏度。 陽性對照藥的選擇應有嚴格的標準，其對相應指標的效應應已經由設計良好且有充分樣本的優效性試驗所確定和定量，可以被可信地在良好設計的陽性對照試驗中表現出相似效果。為此，新的試驗必須與之前的有效性試驗具有同樣而且重要的設計特點（主要指標、劑量、療程、評價標準等）。在等效性或非劣效性假設檢驗的設計中，還必須制定檢驗界值δ，這個檢驗界值應為臨床普遍認可并能被接受的最大差值，并且應小于在陽性對照的優效性試驗中所觀察到的差異。等效性試驗需指定陽性藥的上界和下界，非劣效性試驗只需要確定陽性藥的下界。 3.療程 可根據試驗目的，結合所研究藥物的特性以及前期研究結果，充分考慮療效和安全性要求，合理制定療程。建議充分考慮中藥的作用規律和特點。另外，還應考慮更年期綜合征患者常需反復用藥的情況，在臨床試驗設計中，從安全性和有效性綜合考慮，予以較充分的暴露時間。推薦臨床研究中給藥期不少于8周。 4.隨訪 為了解藥物的作用特點和遠期療效，應重視隨訪期設置，并注意說明對訪視對象的規定、隨訪指標、程序和方法等。隨訪期推薦1～3個月。 5.對違反方案、中途退出及失訪病例的處理 設計方案中，應對違反試驗方案的各種情況、中途退出及失訪和缺失值的處理方法進行說明，應包括如何減少這些問題出現的頻度和在數據分析中出現這些問題時如何處理和分析的方法。 對于中途退出及失訪病例，應以其最后一次訪視結果結轉后進入全分析數據集（FAS）進行療效分析。 （六）有效性評價 有效性評價方法、觀察指標和療效判定標準應根據研究目的合理確定。不同研究目的，其療效評價方法、療效指標、療效判定標準也不相同。在對中藥的效應觀察中必須充分考慮到中藥的作用特點和規律。 每個試驗中主要指標、次要指標及判定標準應在設計方案時即予以確定，確證性研究中揭盲后重新定義主要指標是不可接受的。 療效指標中主要指標（和次要指標）及其選擇理由均應在設計方案中加以說明。療效指標的選擇及判定標準應考慮到相關研究領域的公認度和標準化。主要療效指標及其判定標準應能準確且可信地反映受試藥的主要臨床療效。 針對更年期綜合征藥物的有效性研究，可以將自覺癥狀量化后作為療效指標進行客觀評價，但應加強試驗過程中的質量控制。 復合指標和全局指標也可合理使用。但必須對其信度、效度、靈敏度加以謹慎地考慮并提供充分的依據。 以下舉例說明更年期綜合征不同試驗目的選擇療效指標及評價方法的考慮： 1.如針對中醫證候改善情況，可以選用相關證候療效評價量表進行療效評價，但所采用的量表，應有充分的合理性依據。 2.改善更年期綜合征癥狀 可以Kupperman Index作為評價有效性的指標。建議采用國內改良的Kupperman評分法（見附錄）。 改善更年期綜合征主要癥狀，建議最基本的療效分析應符合臨床和統計學認識，其療效結果顯示在一定的治療期內試驗組有關癥狀的頻率和/或嚴重程度相對于（安慰劑）對照組而言有明顯減少，并能在一定的治療周期中持續。 改善更年期綜合征生活質量，可應用基于更年期綜合征臨床研究的更年期生存質量量表，但應是已經過廣泛使用的、公認的、成熟的量表。 （七）安全性評價 應結合所研究藥物的特性和前期研究結果，有目的地進行安全性研究。安全性指標的確定，應充分考慮到處方組成、動物試驗中出現的毒性反應、毒性靶器官以及已經暴露的一切可疑的安全性問題，同時還要充分考慮到適應癥特點以及與藥效學作用相關的可能的毒性表現。 對于出現的不良事件（包括安全性檢測指標），應在方案中詳細規定其記錄、處理、轉歸、隨訪的方法和要求。特別注意對異常的實驗室檢測指標進行復查的規定。對每一例不良事件（包括安全性檢測指標）均應提供詳細的觀察資料，對不良事件與藥物的因果關系判定應提供充分的依據。 除了通常的安全性評價外，針對更年期綜合征藥物的安全性研究，尤其是當動物研究或前期研究顯示可能對雌激素產生影響時，應特別注意下述問題： 1.子宮內膜增生 檢查方法要求： 子宮內膜活組織檢查為診斷“子宮內膜增生”的首選方法。 鑒于子宮內膜活檢具有一定的創傷性，也可選擇B型超聲檢查。 B超檢查顯示子宮內膜異常者，應進行組織病理學檢查。 子宮內膜組織應在中心實驗室以同樣的方法處理并進行組織病理學檢查。應采用盲法閱片和評價。 2.乳腺檢查 在篩選、研究結束時，都需要進行乳腺的相關檢查。 檢查方法要求： 可選擇超聲檢查法。有條件或超聲檢查可疑或陽性時，推薦進行乳腺鉬靶X線檢查。 研究期間，應采用一致的方法進行乳腺周期性檢查，以便對受試者的乳腺變化能及時發現并進行報告。 3.子宮異常出血 出血資料應包括在給藥期間停經的發生率，以及異常子宮出血（包括流血和點狀出血）的發生率，應進行詳細記錄，尤其應注意與給藥前異常子宮出血情況不同的改變。 4.FSH 、E2 試驗前后均應檢測血清FSH 、E2。 三、參考文獻 1．曹澤毅，主編.中華婦產科學.第2版.人民衛生出版社,2005. 2．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：GENERAL CONSIDERATIONS FOR CLINICAL TRIALS 3．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS 4．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：CHOICE OF CONTROL GROUP IN CLINICAL TRIALS 四、附錄 關于Kupperman 評分 目前國際上均采用不同改良的Kupperman評分法。我國采用國內改良的Kupperman評分法。基本方法是以癥狀程度乘以癥狀指數。 癥狀指數是固定的，例如潮熱出汗是4，感覺異常、失眠、易激 動、***痛、泌尿系癥狀是2，其余的癥狀是1。 癥狀程度分為0～3分4個等級，即：無癥狀為0分，偶有癥狀為1分，癥狀持續為2分，影響生活者為3分。 國內常用的改良Kupperman評分方法： 潮熱出汗 4х癥狀程度＝0～12分 感覺異常 2х癥狀程度＝0～6分 失眠 2х癥狀程度＝0～6分 易激動 2х癥狀程度＝0～6分 抑郁 1х癥狀程度＝0～3分 眩暈 1х癥狀程度＝0～3分 疲乏 1х癥狀程度＝0～3分 骨關節、肌肉痛 1х癥狀程度＝0～3分 頭痛 1х癥狀程度＝0～3分 心悸 1х癥狀程度＝0～3分 皮膚蟻走感 1х癥狀程度＝0～3分 ***痛 2х癥狀程度＝0～6分 泌尿系癥狀 2х癥狀程度＝0～6分 總計分為0～63分 五、著者 《中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術指導原則》課題研究組 |
