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目 錄 一、概述 二、臨床研究要點(diǎn) （一）臨床定位 （二）試驗(yàn)分期 （三）診斷標(biāo)準(zhǔn) （四）受試者選擇 （五）中止/退出標(biāo)準(zhǔn) （六）對(duì)照選擇 （七）療程與觀察時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì) （八）有效性評(píng)價(jià) （九）安全性評(píng)價(jià) （十）合并用藥 （十一）試驗(yàn)的質(zhì)量控制 （十二）統(tǒng)計(jì)方法 （十三）隨訪 三、名詞解釋 四、參考文獻(xiàn) 五、附錄 （一）中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) （二）治療心絞痛速效藥物評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) （三）中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 六、著者 中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 一、概述 冠心病心絞痛是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈功能性改變(痙攣)導(dǎo)致心肌暫時(shí)性缺血、缺氧而引起的發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。本指導(dǎo)原則將心絞痛分為穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性，臨床上亦有按照勞力性心絞痛和自發(fā)性心絞痛分類。 中醫(yī)認(rèn)為，冠心病心絞痛按其癥狀表現(xiàn)當(dāng)屬于胸痹、心痛等病證范疇。通常由于年老、飲食不節(jié)、過(guò)食肥甘厚膩、長(zhǎng)期起居不當(dāng)，或情志不暢而致寒、痰、瘀、虛等引起心脈閉阻出現(xiàn)胸悶、胸痛等癥。臨床常見心血瘀阻證、氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、痰阻心脈證等證。 本指導(dǎo)原則用于指導(dǎo)中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。由于穩(wěn)定性心絞痛和不穩(wěn)定性心絞痛的病理機(jī)制有很大區(qū)別，癥狀表現(xiàn)、病情、治療原則、預(yù)后均不同,故臨床試驗(yàn)應(yīng)分別設(shè)計(jì)觀察。本指導(dǎo)原則重點(diǎn)闡述穩(wěn)定性心絞痛, 簡(jiǎn)要介紹不穩(wěn)定性心絞痛。研究者應(yīng)根據(jù)法規(guī)與技術(shù)要求，結(jié)合中藥、天然藥物的組方特點(diǎn)、臨床前研究結(jié)果，確定臨床試驗(yàn)?zāi)康摹８鶕?jù)試驗(yàn)?zāi)康模罁?jù)臨床研究一般原則,結(jié)合試驗(yàn)藥物及冠心病心絞痛的適應(yīng)癥特點(diǎn)，確定藥物的安全性、有效性觀察重點(diǎn)，進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。研究應(yīng)以安全性和有效性為綱，貫穿整個(gè)目標(biāo)適應(yīng)癥研究的始終，使新藥研究整體性增強(qiáng)，符合藥品研發(fā)規(guī)律。 二、臨床研究要點(diǎn) 新藥臨床試驗(yàn)的主要目的是通過(guò)不同的臨床試驗(yàn)探索或者確證新藥對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的一個(gè)或幾個(gè)方面的作用,得出藥物有效性和安全性證據(jù)。不同藥物有著不同的藥理作用特點(diǎn)、不同的研究基礎(chǔ)和背景,同時(shí)研究過(guò)程中又有著不同的研究階段、分期，因此每個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)均需確定不同的試驗(yàn)?zāi)康囊杂糜诨卮鸩煌呐R床問(wèn)題。由于試驗(yàn)?zāi)康牟煌R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也會(huì)有很大區(qū)別。 因此，臨床試驗(yàn)前，應(yīng)充分了解藥物處方特點(diǎn)、研究基礎(chǔ)、研究背景、研究階段、研究分期以及疾病的特點(diǎn)和臨床實(shí)際，同時(shí)，在考慮臨床試驗(yàn)難易程度和臨床可操作性的基礎(chǔ)上，確定合理的臨床試驗(yàn)?zāi)康摹８鶕?jù)試驗(yàn)?zāi)康模_定科學(xué)、合理和可行的臨床試驗(yàn)方案。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)注重觀察試驗(yàn)藥品在同類藥物中的作用特點(diǎn)，體現(xiàn)藥物上市價(jià)值。 （一）臨床定位 冠心病心絞痛臨床治療的主要目的有：迅速緩解心絞痛急性發(fā)作；減少心絞痛的發(fā)作頻率、減輕疼痛程度，改善相關(guān)癥狀和中醫(yī)證候；預(yù)防心肌梗死等心血管事件發(fā)生。其根本目的是提高患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期、提高生存率。 1．定位于迅速緩解心絞痛急性發(fā)作的試驗(yàn)，前期研究資料應(yīng)提示試驗(yàn)藥物有足夠的生物活性、作用強(qiáng)度。鑒于該階段病情較重和危急，潛在嚴(yán)重后果（心肌梗死或死亡），若試驗(yàn)藥物不能在較短時(shí)間內(nèi)起效，則需及時(shí)退出臨床試驗(yàn)，改用公認(rèn)有效的救治措施。此類試驗(yàn)應(yīng)在具有相應(yīng)急救措施，保證安全的條件下進(jìn)行。 2．定位于減少心絞痛的發(fā)作頻率、減輕疼痛程度，改善相關(guān)癥狀和中醫(yī)證候的試驗(yàn)，應(yīng)根據(jù)處方藥物的特點(diǎn)及心絞痛的病情，特別是心絞痛的發(fā)作頻率的不同，設(shè)計(jì)足以支持其療效評(píng)價(jià)的試驗(yàn)療程。在早期的探索性研究中，建議選擇病情較輕的患者，在符合倫理學(xué)原則的基礎(chǔ)上，采用安慰劑對(duì)照。 3．若針對(duì)減少心血管事件終點(diǎn)指標(biāo)，需要有足夠多的病例數(shù)和較長(zhǎng)的試驗(yàn)療程。穩(wěn)定性心絞痛和不穩(wěn)定性心絞痛的病理機(jī)制不同，癥狀表現(xiàn)、病情、治療原則、預(yù)后區(qū)別很大，臨床試驗(yàn)應(yīng)分別設(shè)計(jì)與觀察，試驗(yàn)結(jié)果分別統(tǒng)計(jì)。出于對(duì)安全性的考慮，建議首先研究試驗(yàn)藥物對(duì)穩(wěn)定性心絞痛的療效，初步了解藥物的生物活性后，再用于不穩(wěn)定性心絞痛適應(yīng)癥的研究。不穩(wěn)定性心絞痛的臨床試驗(yàn)一般應(yīng)在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上采取加載治療的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。 （二）試驗(yàn)分期 不同試驗(yàn)分期需要解決的問(wèn)題不同，試驗(yàn)?zāi)康挠兴鶇^(qū)別，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同。 I期臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)藥物預(yù)期用于冠心病患者，故一般認(rèn)為可能具有心血管活性。在進(jìn)行常規(guī)觀察項(xiàng)目（如耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)）的同時(shí)，應(yīng)關(guān)注藥物心血管系統(tǒng)活性的觀察。應(yīng)詳細(xì)觀察心率、血壓、心電圖，必要時(shí)增加觀察時(shí)點(diǎn)，并可考慮超聲心動(dòng)圖以及凝血時(shí)間、血流動(dòng)力學(xué)等各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)的觀察。 若試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)難以解釋的現(xiàn)象，必要時(shí)，在符合倫理學(xué)原則的基礎(chǔ)上，增加安慰劑對(duì)照，采用隨機(jī)雙盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)行比較性試驗(yàn)，以獲得更準(zhǔn)確的信息。 Ⅱ期臨床試驗(yàn)：作為探索性試驗(yàn)階段，可有多個(gè)研究目的，如中醫(yī)證候、劑量、療程探索研究。臨床試驗(yàn)有效性研究應(yīng)遵循由易到難的原則，可首先考慮觀察心絞痛分級(jí)低的患者，對(duì)藥物療效有初步認(rèn)知后，再考慮納入心絞痛分級(jí)高的患者。 Ⅲ期臨床試驗(yàn)：作為確證性試驗(yàn)階段，在目標(biāo)適應(yīng)癥范圍、劑量基本確定的基礎(chǔ)上，可以適當(dāng)擴(kuò)大人群的年齡、合并癥等試驗(yàn)范圍。一般應(yīng)符合隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求。冠心病患者多為老年人，在保證安全和符合倫理學(xué)的情況下，允許Ⅲ期臨床試驗(yàn)適當(dāng)向老年患者放寬年齡限制。 （三）診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.西醫(yī)診斷 必須有明確的診斷依據(jù)。 診斷慢性穩(wěn)定性心絞痛可參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)頒布的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》。 診斷不穩(wěn)定性心絞痛可參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)頒布的《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》。 2.中醫(yī)證候診斷 中藥復(fù)方制劑中醫(yī)證候的選擇應(yīng)符合方證相應(yīng)的基本原則。按照權(quán)威、公認(rèn)的原則選擇中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前仍可參考2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)（見附錄1）。 亦可根據(jù)藥物的特點(diǎn)、目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)，依據(jù)中醫(yī)理論自行制定，但應(yīng)提供科學(xué)性、合理性依據(jù)，并具有臨床實(shí)際可操作性。 （四）受試者選擇 1．納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模幏教攸c(diǎn)及臨床前試驗(yàn)結(jié)果制定合適的納入病例標(biāo)準(zhǔn)，包括冠心病的分型、分級(jí)、中醫(yī)證候、危險(xiǎn)分層等。所有的病例選擇應(yīng)符合倫理學(xué)要求。應(yīng)注意患者的年齡要求。 2．排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)藥物的特點(diǎn)、目標(biāo)適應(yīng)癥的情況，考慮有效性、安全性及倫理學(xué)等因素合理制定。 一般應(yīng)排除合并嚴(yán)重心臟病、惡性高血壓、嚴(yán)重心衰、嚴(yán)重心律失常、介入治療后3個(gè)月內(nèi)、應(yīng)用心臟起搏器者；排除影響心電圖ST-T改變的其他原因，如心肌肥厚、左束支傳導(dǎo)阻滯、洋地黃藥物影響、電解質(zhì)紊亂等。有冠狀動(dòng)脈疾病以外的病變引起的胸痛、在試驗(yàn)前數(shù)月有過(guò)心肌梗死(至少三個(gè)月)及有梗死前癥狀的也應(yīng)排除。 若以冠心病穩(wěn)定性勞力性心絞痛作為研究對(duì)象，應(yīng)排除靜息時(shí)有心絞痛發(fā)生患者。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)應(yīng)注意禁忌癥。 不穩(wěn)定性心絞痛除排除以上人群外，尤其應(yīng)鑒別心肌梗死前期的癥狀。 （五）中止/退出標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)冠心病心絞痛疾病特點(diǎn)，制定嚴(yán)格的試驗(yàn)中止標(biāo)準(zhǔn)和緊急處理措施，尤其是運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)應(yīng)具有針對(duì)性。 急性心絞痛發(fā)作一般在應(yīng)用硝酸酯類制劑后3～5分鐘內(nèi)緩解。在緩解急性心絞痛發(fā)作的藥物研究中，應(yīng)密切觀察患者服藥后的反應(yīng)，如不能及時(shí)緩解，應(yīng)考慮是否為藥物的療效不佳，或者為心肌梗死前期癥狀，必要時(shí)退出試驗(yàn)，并進(jìn)行相應(yīng)的緊急處理，保證受試者安全。 （六）對(duì)照選擇 冠心病心絞痛適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)的對(duì)照選擇非常重要，應(yīng)按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求選擇。陽(yáng)性對(duì)照藥應(yīng)為已知的有效藥物，可在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)所收載的同類病證藥物中擇優(yōu)選用。應(yīng)選擇經(jīng)過(guò)嚴(yán)格臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，具有明確的安全性、有效性研究數(shù)據(jù)的藥物。 對(duì)于緩解急性心絞痛發(fā)作的藥物研究，應(yīng)以硝酸酯類制劑作為陽(yáng)性對(duì)照藥。 對(duì)于限定于冠心病穩(wěn)定性勞力性心絞痛分級(jí)I、Ⅱ級(jí)的患者，在短效抗心絞痛制劑的基礎(chǔ)治療下，用安慰劑對(duì)照是可行的。 冠心病患者易發(fā)生猝死，應(yīng)具備相關(guān)搶救措施，試驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)程中一定要做好知情同意。 （七）療程與觀察時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì) 根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康模幬锾幏教攸c(diǎn)和給藥途徑，設(shè)定合理的療程和觀察時(shí)點(diǎn)。 定位于迅速緩解心絞痛急性發(fā)作的試驗(yàn)，可考慮短期研究,一個(gè)觀察周期一次用藥。在發(fā)作開始的5～10分鐘內(nèi)以分鐘為單位作為觀察時(shí)點(diǎn)。每例患者需要重復(fù)十個(gè)觀察周期。 定位于減少心絞痛的發(fā)作頻率、減輕疼痛程度，改善相關(guān)癥狀的試驗(yàn)，應(yīng)根據(jù)心絞痛發(fā)作次數(shù)、頻率選擇合理的療程。若以冠心病穩(wěn)定性勞力性心絞痛為目標(biāo)適應(yīng)癥，一般研究可持續(xù)4～8周，以周為單位作為觀察時(shí)點(diǎn)。 若針對(duì)減少穩(wěn)定性心絞痛患者心血管死亡和非致死性心梗等終點(diǎn)指標(biāo)，應(yīng)有足夠長(zhǎng)的療程，一般以月為單位作為觀察時(shí)點(diǎn)。針對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛患者心血管死亡和非致死性心梗等終點(diǎn)指標(biāo)，療程可能相對(duì)縮短。觀察時(shí)點(diǎn)應(yīng)根據(jù)病情的程度確定。 （八）有效性評(píng)價(jià) 根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康拇_定臨床試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。 1．疾病療效評(píng)價(jià) 定位于迅速緩解心絞痛急性發(fā)作的試驗(yàn)，一般應(yīng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)用藥后心絞痛緩解時(shí)間，并配合心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、心絞痛疼痛程度、心電圖改善情況等觀察。速效藥物的療效評(píng)價(jià)可采用2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（見附錄２）。 以冠心病穩(wěn)定性勞力性心絞痛癥狀改善為目標(biāo)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)一般應(yīng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)的運(yùn)動(dòng)耐受量及抗心肌缺血效果、心絞痛分級(jí)的變化、硝酸酯類藥物使用量等。 平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物對(duì)患者運(yùn)動(dòng)耐受量及抗心肌缺血效果，病例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。其評(píng)價(jià)指標(biāo)包括總運(yùn)動(dòng)時(shí)間、代謝當(dāng)量（METs）、出現(xiàn)ST段壓低1.0mm的時(shí)間（心前區(qū)導(dǎo)聯(lián)ST段壓低1.0mm）、心絞痛出現(xiàn)時(shí)間、ST段壓低的最大幅度、血壓心率乘積（SBP ×HR）以及Duke活動(dòng)平板評(píng)分等。 2．中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià) 按照中藥申報(bào)的品種，應(yīng)對(duì)中醫(yī)證候療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。中醫(yī)證候療效為復(fù)合性指標(biāo)，包括主癥和次癥共同積分的改變。應(yīng)重視各指標(biāo)的權(quán)重值的合理確定。中醫(yī)主癥（胸痛、胸悶）應(yīng)為主要療效指標(biāo)，其余如口唇紫暗、疲倦乏力、畏寒肢冷、腰膝酸軟、自汗、不寐等為次要指標(biāo)。 目前中醫(yī)證候的改善多采用量表的方式進(jìn)行評(píng)價(jià)。這種評(píng)價(jià)方法在中醫(yī)療效評(píng)價(jià)方面已達(dá)成共識(shí)并廣泛應(yīng)用，且起到了積極的作用。鑒于中醫(yī)證候研究的復(fù)雜性以及量表學(xué)的基本要求，建議選擇經(jīng)過(guò)信度、效度驗(yàn)證的中醫(yī)證候評(píng)價(jià)量表。 中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)目前仍可參考2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（見附錄３）。 3．生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 生活質(zhì)量是一個(gè)全面反映藥物作用的綜合指標(biāo)，可根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康募右赃x擇采用。西雅圖心絞痛調(diào)查量表（Seattle Angina Questionnaire ,SAQ）是國(guó)內(nèi)使用較多的冠心病心絞痛特異性功能狀態(tài)及生活質(zhì)量自測(cè)量表，其內(nèi)容主要包括軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定程度、心絞痛發(fā)作頻率、治療滿意程度和疾病主觀感受等5方面，能從一定程度反應(yīng)受試者生活質(zhì)量狀況。 （九）安全性評(píng)價(jià) 首先應(yīng)關(guān)注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標(biāo)。應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牡牟煌O(shè)計(jì)訪視的時(shí)點(diǎn)。 每個(gè)試驗(yàn)均應(yīng)根據(jù)處方特點(diǎn)、臨床前毒理試驗(yàn)結(jié)果、目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)等選擇具有針對(duì)性的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。根據(jù)中醫(yī)理論，著重觀察可預(yù)期的不良反應(yīng)，如處方中含有活血化瘀的藥物，宜考察凝血指標(biāo)；如臨床前研究提示對(duì)某個(gè)臟器有損害，則應(yīng)注意設(shè)計(jì)針對(duì)該臟器的安全性指標(biāo)，必要時(shí)增加檢查項(xiàng)目，如B超等；考慮到心血管藥物的特點(diǎn)，必要時(shí)應(yīng)關(guān)注QT間期等指標(biāo)。 特殊劑型應(yīng)設(shè)計(jì)相應(yīng)的安全性評(píng)價(jià)項(xiàng)目，如中藥注射劑尤其應(yīng)注意觀察生命體征、過(guò)敏反應(yīng)和局部刺激性等。 由于冠心病心絞痛有發(fā)生急性心肌梗死和猝死等嚴(yán)重不良事件的可能，故需密切觀察病情，及時(shí)妥善處理并上報(bào)有關(guān)部門。 雖然運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)作為一項(xiàng)可靠、易行的輔助檢查手段對(duì)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變程度具有重要的指導(dǎo)意義。但是，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)也具有較高的風(fēng)險(xiǎn)性，可能誘發(fā)急性心肌梗死，甚至發(fā)生心臟性猝死。因此，必須認(rèn)真評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)的適應(yīng)癥，特別要注意平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的禁忌癥，以免發(fā)生意外。試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)受試者的保護(hù)。 試驗(yàn)過(guò)程中若出現(xiàn)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常，應(yīng)及時(shí)觀察患者伴隨癥狀，并及時(shí)復(fù)查、跟蹤，分析原因。 注重合理地報(bào)告不良反應(yīng)。報(bào)告的方式可參考《中藥、天然藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫原則》。 關(guān)注臨床試驗(yàn)結(jié)束后患者治療方案的合理設(shè)計(jì)，如應(yīng)關(guān)注后續(xù)的治療藥物和應(yīng)用劑量，了解試驗(yàn)藥物是否可突然停藥，以保證受試者安全。 （十）合并用藥 冠心病患者多合并高血壓、高脂血癥、糖尿病等，應(yīng)注意評(píng)價(jià)合并用藥對(duì)試驗(yàn)藥物療效和安全性的影響。明確規(guī)定對(duì)有效性和安全性評(píng)價(jià)有影響的不應(yīng)使用的中、西藥物。 對(duì)于穩(wěn)定性心絞痛緩解癥狀為試驗(yàn)?zāi)康牡呐R床試驗(yàn)，可以選擇阿司匹林、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）藥物。除非加載試驗(yàn)，受試者不應(yīng)使用長(zhǎng)效硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等。 為保證受試者安全，該目標(biāo)適應(yīng)癥在試驗(yàn)過(guò)程中可以應(yīng)用短效硝酸酯類制劑（包括安慰劑對(duì)照試驗(yàn)），但應(yīng)注意如實(shí)詳細(xì)進(jìn)行記錄，研究者應(yīng)考慮統(tǒng)一提供同一來(lái)源的短效硝酸酯類制劑。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，應(yīng)分析短效硝酸酯類制劑對(duì)藥物療效評(píng)價(jià)的影響。 （十一）試驗(yàn)的質(zhì)量控制 冠心病穩(wěn)定性勞力性心絞痛的嚴(yán)重程度與患者生活方式有密切關(guān)系，若試驗(yàn)前與試驗(yàn)時(shí)患者活動(dòng)量有較大的變化，則可影響對(duì)患者病情的客觀判斷。因此，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)保持試驗(yàn)前后每天活動(dòng)量相對(duì)一致，注意生活方式對(duì)療效評(píng)價(jià)的影響，保證組間可比性，以避免活動(dòng)量的不同而影響療效評(píng)價(jià)。 對(duì)于需要主觀評(píng)價(jià)的指標(biāo)，質(zhì)量控制至關(guān)重要。建議臨床試驗(yàn)前對(duì)評(píng)價(jià)者進(jìn)行一致性的培訓(xùn)。若在試驗(yàn)的某個(gè)階段（如探索性試驗(yàn)階段）未采取盲法設(shè)計(jì)，應(yīng)著重注意保證評(píng)價(jià)者與數(shù)據(jù)分析者均處于盲態(tài)，降低偏倚性。 該類患者通常在試驗(yàn)前服用其他治療冠心病心絞痛的藥物。故在符合納入標(biāo)準(zhǔn)后，根據(jù)設(shè)計(jì)要求設(shè)計(jì)導(dǎo)入期（見名詞解釋2），以消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用，并達(dá)到穩(wěn)定基線水平的目的。導(dǎo)入期的周期應(yīng)與已服用藥物的半衰期有關(guān)。 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)應(yīng)遵循統(tǒng)一的SOP。 （十二）統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求。病例數(shù)的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)和法規(guī)的要求計(jì)算。 （十三）隨訪 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牡牟煌瑳Q定是否進(jìn)行隨訪以及隨訪的方式、時(shí)點(diǎn)、內(nèi)容等。若以心血管事件為主要療效指標(biāo)，有必要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。 三、名詞解釋 1．加載試驗(yàn)：在使用安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)中，設(shè)計(jì)方案為所有受試者在接受標(biāo)準(zhǔn)療法的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組加用試驗(yàn)藥物，對(duì)照組加用模擬試驗(yàn)藥的安慰劑。這種試驗(yàn)稱為加載試驗(yàn)（add-on）。 2．導(dǎo)入期：有些藥物研究，受試者在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前需有一個(gè)導(dǎo)入期。其目的在于消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用和穩(wěn)定基線水平。導(dǎo)入期的長(zhǎng)短應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)藥物、適應(yīng)病癥或已進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究藥物的半衰期來(lái)確定。導(dǎo)入期可使用安慰劑。 四、參考文獻(xiàn) 1.《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》衛(wèi)生部 1993年 2.《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 2002年 3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì). 中華心血管病雜志編輯委員會(huì).《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》.中華心血管病雜志.2007，35(3)：193～206 4.歐洲治療心絞痛藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則 5.日本治療心絞痛藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則 6.2002AHA慢性穩(wěn)定型心絞痛治療指南 7.Spertus JA，Winders JA, Dewhurst TA, et al. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease. J AM Coll Cardiol, 1995, 25(2): 333－341 8.王永炎.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)【M】，上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1997：108－117 五、附錄 附錄1：中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.心血瘀阻證 胸部刺痛、絞痛，固定不移，痛引肩背或臂內(nèi)側(cè)，胸悶，心悸不寧。唇舌紫暗，脈細(xì)澀。 2.氣虛血瘀證 胸痛胸悶，心悸氣短，神倦乏力，面色紫暗，舌淡紫，脈弱而澀。 3.氣滯血瘀證 胸痛胸悶，胸脅脹滿，心悸，唇舌紫暗，脈澀。 4.痰阻心脈證 胸悶如窒而痛，或痛引肩背，體胖多痰，身體困重。舌苔濁膩或滑，脈滑。 5.陰寒凝滯證 胸痛徹背，感寒痛甚，胸悶氣短，心悸，畏寒，四肢欠溫，面白。舌苔白，脈沉遲或沉緊。 6.氣陰兩虛證 胸悶隱痛，時(shí)作時(shí)止，心悸氣短，倦怠懶言，頭暈，失眠多夢(mèng)。舌紅少苔，脈弱而細(xì)數(shù)。 7.心腎陰虛證 胸痛胸悶，心悸盜汗，心煩不寐，腰膝酸軟，頭暈耳鳴。舌紅少津，脈沉細(xì)數(shù)。 8.陽(yáng)氣虛衰證 胸悶氣短，甚則胸痛徹背，心悸汗出，畏寒，肢冷，下肢浮腫，腰酸無(wú)力，面色蒼白，唇甲淡白或青紫。舌淡白或紫暗，脈沉細(xì)或沉微欲絕。 在證候診斷時(shí)，具有胸痛、胸悶主癥之一，其他癥狀具有2項(xiàng)及舌脈支持者，即可診斷。 附錄2：治療心絞痛速效藥物評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 1.顯效：用藥后3分鐘以內(nèi)(含3分鐘)心絞痛消失或基本緩解。 2.有效：用藥后3～5分鐘心絞痛消失或基本緩解。 3.無(wú)效：用藥后5分鐘以上心絞痛逐漸緩解或無(wú)改善。 4.加重：用藥后心絞痛加重。 觀察速效藥物時(shí)，每個(gè)病例用藥次數(shù)不能少于10次，不能同時(shí)應(yīng)用其他藥物和治療方法。 附錄3：中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 1.顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70％。 2.有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30％，<70%。 3.無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30％，>0。 4.加重：臨床癥狀、體征均有加重，證候積分減少＜0。 六、著者 《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組 |
